Rolle von Renin und Reninzellen in der Progression und Regeneration nach unilateraler Ureterobstruktion
Hypothese/Fragestellung
Die bei vielen Nierenerkrankungen angewendete Kombinationstherapie aus dem ACE-Inhibitor Enalapril und dem SGLT2-Inhibitor Empagliflozin hat renoprotektive Effekte. Diese beruhen auf einer differenziellen Modulation der Reninproduktion am juxtaglomerulären Apparat sowie in spezifischen Tubulusabschnitten der Niere. Dabei wird angenommen, dass eine gesteigerte, zelltypspezifische Reninproduktion ein entscheidender Faktor für den Verlauf akuter und chronischer Nierenerkrankungen ist. Ein experimentelles Modell solcher Nierenerkrankungen ist die unilaterale Ureterobstruktion (UUO), bei der durch zeitweises Abbinden des Ureters zunächst eine tubuläre, später auch eine glomeruläre Schädigung der Niere erzeugt wird.
Für das folgende Projekt stellen wir die Hypothese auf, dass
1. die erhöhte tubuläre Reninproduktion protektive Effekte auf den akuten Verlauf der Nierenschädigung nach UUO hat. Dabei erwarten wir, dass die renale Regeneration gefördert wird, indem die gesteigerte Reninproduktion die tubulointerstielle Fibrose, die Entzündungsreaktion und den oxidativen Stress vermindert.
2. die verstärkte Reninproduktion und erhöhte Anzahl an Reninzellen am juxtaglomerulären Apparat die sekundäre glomeruläre Schädigung im UOO-Modell vermindert. Dabei erwarten wir, dass die erhöhte Reninproduktion bzw. Anzahl an Reninzellen zur glomerulären Regeneration beiträgt. Die erhöhte Reninproduktion vermindert die Entzündungsreaktion und Endothelschäden während die Reninzellen durch intraglomeruläre Migration aktiv zu der Regeneration von Mesangialzellen und Podozyten beitragen.
Stand der Forschung
Der ACE-Inhibitor Enalapril (Blutdrucksenkung) und der SGLT2-Inhibitor Empagliflozin (Hemmung der Glukoseresorption) sind etablierte Therapien zur Behandlung kardiovaskulärer und renaler Erkrankungen (Herrington et al. 2023; Perico et al. 2017). Neben ihren hämodynamischen und metabolischen Effekten beeinflussen beide Substanzen zentrale Regulations-mechanismen des Renin-Angiotensin-Systems (RAS), das eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie der akuten und chronischen Nierenerkrankung spielt. Die Reninzellen, lokalisiert an der afferenten Arteriole des Glomerulus, sind die Hauptquelle für zirkulierendes Renin in der adulten Niere. Es ist das limitierende Enzym des RAS zur Kontrolle des Blutdrucks (Steglich et al. 2020). Neben der klassischen Rolle in der Blutdruckregulation sind Reninzellen auch in in der Nierenentwicklung und pathologischen Prozessen involviert und tragen zur Regeneration bei (Arndt et al. 2022; Hickmann et al. 2017; Kessel et al. 2021; Starke et al. 2015; Steglich et al. 2019). Unsere Vorarbeiten zeigen, dass die Kombinationstherapie aus Enalapril und Empagliflozin zu einer signifikant gesteigerten Renin-Expression auf RNA- und Proteinebene führt. Dieser Effekt ist sowohl im Glomerulus als auch in den proximalen Tubulusabschnitten, in denen sich die SGLT2-Transporter befinden, nachweisbar (unveröffentlichte Daten). Im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien deutet dies auf einen ausgeprägten synergistischen Effekt hin, bei dem sich die Reninproduktion stark erhöht. In einer weiteren Studie konnten wir zeigen, dass die Reninproduktion am juxtaglomerulären Apparat entscheidend für den Krankheitsverlauf der chronischen Nierenerkrankung im Modell der Halbmondnephritis ist. Das Fehlen der Reninproduktion führt zu einer schnelleren Progression der Halbmondnephritis mit Verlust von Podozyten, erhöhter Albuminurie und eingeschränkter Migrationsfähigkeit der Reninzelle. Einzelzellsequenzierungs-daten zeigten, dass Renin entscheidened für den regenerativen und migratorischen Charakter der Reninzelle ist (Azizolli et al. 2026). Diese Befunde unterstreichen die funktionelle Bedeutung intrarenaler Reninregulation/-produktion über die klassische systemische RAS-Aktivierung hinaus. Bislang ist jedoch unklar, ob sich die durch die Enalapril/ Empagliflozin-Kombinationstherapie induzierte Steigerung der Reninproduktion positiv auf den Verlauf akuter und chronischer, primär tubulärer Nierenerkrankungen auswirkt. Dies gilt insbesondere für obstruktive Nephropathien (z.B. nach Ureterobstruktionen), bei denen hämodynamische Veränderungen, tubulointerstitielle Entzündung und Fibrose eng miteinander verknüpft sind.
Die Klärung dieser Frage ist von hoher translationaler Relevanz, da beide Wirkstoffe bereits breit klinisch eingesetzt werden (Einzel- oder Kombinationsgabe) und ein besseres Verständnis ihrer kombinierten Effekte neue therapeutische Strategien für die Prävention und Behandlung renaler Schädigungen ermöglichen könnte.
- Art der Promotion
- Forschungssemester notwendig?
- Finanzierung/Anstellung
- Angeschlossen an ein strukturiertes Promotionsprogramm?
- Zeitplan
- 01.10.26
- Abteilung / Struktureinheit
- ein Dokument mit weiterführenden Informationen
Betreuung
- Erstbetreuung
- weitere Betreuende
Relevante/Repräsentative Publikation mit evtl. Vordaten
Methodik/Aufgaben
- Experimentell
- klinisch
- theoretisch
- statistisch
Bewerbung
- Benötigte Bewerbungsunterlagen