Endothelin-1, oxidativer Stress und fetale endotheliale Dysfunktion bei Gestationsdiabetes mellitus

Hypothese/Fragestellung

Kann Endothelin-1 oxidativen Stress und fetale endotheliale Dysfunktion bei Gestationsdiabetes mellitus vermitteln?

Stand der Forschung/Vorarbeiten

Gestationsdiabetes mellitus (GDM) ist die häufigste metabolische Komplikation in der Schwangerschaft (Kim et al., 2023). Laut der neuen Hypertonie-Leitlinie der European Society of Cardiology ist GDM einer der wichtigsten Modifikatoren für das kardiovaskuläre Risiko von Mutter und Kind (McEvoy et. 2024). Wir konnten kürzlich eine fetale endotheliale Dysfunktion bei Patientinnen mit GDM nachweisen (Carstens et al., 2025). In einer weiteren Arbeit konnten wir zeigen, dass mütterlicher GDM die fetoplazentare Insulin-induzierte Vasodilatation über den AKT/eNOS-Signalweg beeinträchtigt und die plazentare Effizienz reduziert (Hengst, Villar-Ballesteros et al. 2025). In kürzlichen Vorarbeiten konnten wir eine verminderte ET-1-induzierte Gefäßkontraktion in fetalen Gefäßen der Plazenta von Müttern mit Gestationsdiabetes im Vergleich zu normoglykämischen Kontrollen zeigen (Ankenbrand et al. 2025). Patientinnen mit GDM haben einen erhöhten ET-1-Serum-Spiegel (unpublizierte Vorarbeiten).

Endothelin könnte eine Schlüsselrolle in der Ausbildung einer endothelialen Dysfunktion bei GDM spielen. Wir konnten zeigen, dass ET-1 im humanen Endothel oxidativen Stress induziert (Duerrschmidt et al. 2000). Dies könnte zu endothelialer Dysfunktion beitragen. Reaktive Sauerstoffspezies können Signalmoleküle bei der Induktion von Endothelin-converting enzyme-1 durch Angiotensin II sein (Adu-Gyamfi et al. 2024). Ob ET-1 in den obengenannten Signalwegen bei GDM eine Rolle spielt, ist bisher nicht geklärt.

Unser Labor arbeitet seit vielen Jahren zum Einfluss von Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Übergewicht, Hypertonie und physischer Inaktivität auf die Endothelfunktion bei kardiovaskulären Erkrankungen (> 160 Publikationen, h-index: 54) (Brendel et al., 2020; Catar et al., 2022; Kamhieh-Milz et al. 2023; Klein et al. 2023; Langbein et al., 2016; Morawietz et al. 2023; Schwarz et al., 2018). Das geplante Projekt soll in enger Kooperation mit der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe erfolgen. Die beteiligten Kliniken haben eine langjährige Erfahrung und Expertise auf dem Gebiet von Schwangerschaftskomplikationen und GDM (Goeckenjan et al., 2021; Nitzsche et al., 2021). Zusätzlich besteht eine sehr gute Kooperation mit Frau Prof. Lucilla Poston und Prof. Paul Taylor (King’s College London) als international ausgewiesenen Expert:innen auf dem Gebiet des GDM (Saravanan et al., 2020; Taylor et al., 2022). Ein Ethikvotum (AZ EK 277072018 (BO), Erweiterungsantrag 2022) und die korrespondierende Gentechnikanmeldung (AZ 45-8451/128, AZ 45-8452/137) liegen vor.

Wir erwarten einen Einfluss von Endothelin-1 auf oxidativen Stress und die fetale endotheliale Dysfunktion bei Gestationsdiabetes mellitus.

Arbeits- und Zeitplan einschließlich des Eigenanteils des/der Kollegiaten/Kollegiatin

In enger Zusammenarbeit mit der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus der TU Dresden werden Patientinnen mit Gestationsdiabetes mellitus und normoglykämische Probandinnen nach Aufklärung und Zustimmung für die Teilnahme an der Studie rekrutiert. Von diesen Patientinnen mit und ohne GDM werden nach der Geburt Endothelzellen aus der Nabelschnur und fetale Gefäße aus der Plazenta isoliert. Die folgenden Ziele und Parameter sollen untersucht und erfasst werden (10/2026-09/2027):

- Klinische Daten, insulinpflichtiger oder diätetisch eingestellter Gestationsdiabetes mellitus und sonstige medikamentöse Therapie,

- Untersuchung des Einflusses von Endothelin-1 auf die fetale Endothelfunktion in Gefäßen aus Plazenten mit Mulvany-Myograph. Dabei werden Gefäßringe, die ex vivo mit und ohne Superoxiddismutase (SOD) bzw. Endothelin-Rezeptorantagonisten behandelt wurden, auf ihre Relaxationsfähigkeit im Mulvany-Myograph getestet.

- Quantifizierung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (z.B. Amplex Red, EPR spectrometer; Noxygen) nach ET-1-Stimulation in Endothelzellen und fetalen Gefäßen,

- Untersuchung der Mitochondrienfunktion in Endothelzellen von Patientinnen mit und ohne GDM mittels hochauflösender Respirometrie (Oxygraph; Oroboros Instruments),

- Expression von Genen durch real-time PCR und Proteinen durch Western Blot in ET-1-stimulierten Endothelzellen und Gefäßen der Plazenta. Schwerpunkte bilden hier Gene und Proteine der Mitochondrienfunktion (z.B. PGC-1a, UCP2) und von oxidativem Stress (z.B. Nox2, Nox4, SOD-Isoformen),

- Analyse der Citratsynthaseaktivität als Indikator der Mitochondrienquantität.

Wir wollen so die Mechanismen von Endothelin-1-vermitteltem oxidativen Stress in Endothelzellen und den Einfluss auf die Gefäßfunktion in der Plazenta von Müttern mit Gestationsdiabetes mellitus im Vergleich zu normoglykämischen Müttern besser verstehen lernen.

Literatur

Adu-Gyamfi, M., Goettsch, C., Kamhieh-Milz, J., Chen, L., Pfefferkorn, A.M., Hofmann, A., Brunssen, C., Müller, G., Walther, T., Ashraf, M.I., Morawietz, H., Witowski, J., & Catar, R. (2024) The Role of NOX2-Derived Reactive Oxygen Species in the Induction of Endothelin-Converting Enzyme-1 by Angiotensin II. Antioxidants 13:500. doi: 10.3390/antiox13040500.

Ankenbrand, N., Hengst, C., Kolbig, S.A., Villar Ballesteros, M.L., Brendel, H., Carstens, P., Effenberger, D., Mittag, J., Giebe, S., Brunssen, C., Fruehauf, A., Birdir, C., Kopaliani, I., Taylor, P., & Morawietz, H. (2025). Gestational Diabetes Mellitus Impairs Endothelin-1-Mediated Vasoconstriction in Fetal Placental Arteries. 101^st Scientific Sessions of the American Heart Association, New Orleans, LA. Circulation 152 (Suppl. 3):4365977.

Brendel, H., Shahid, A., Hofmann, A., Mittag, J., Bornstein, S. R., Morawietz, H., & Brunssen, C. (2020). NADPH oxidase 4 mediates the protective effects of physical activity against obesity-induced vascular dysfunction. Cardiovasc Res, 116(10), 1767-1778.

Catar, R., Chen, L., Zhao, H., Wu, D., Kamhieh-Milz, J., Lucht, C., Zickler, D., Krug, A. W., Ziegler, C. G., Morawietz, H., & Witowski, J. (2022). Native and Oxidized Low-Density Lipoproteins Increase the Expression of the LDL Receptor and the LOX-1 Receptor, Respectively, in Arterial Endothelial Cells. Cells, 11(2), 204.

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McEvoy, J. W., McCarthy, C. P., Bruno, R. M., Brouwers, S., Canavan, M. D., Ceconi, C., Christodorescu, R. M., Daskalopoulou, S. S., Ferro, C. J., Gerdts, E., Hanssen, H., Harris, J., Lauder, L., McManus, R. J., Molloy, G. J., Rahimi, K., Regitz-Zagrosek, V., Rossi, G. P., Sandset, E. C., Scheenaerts, B., Staessen, J. A., Uchmanowicz, I., Volterrani, M., & Touyz, R. M. ESC Scientific Document Group (2024). 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. Eur Heart J, 45(38), 3912-4018.

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Nitzsche, K., Fitze, G., Rudiger, M., Wimberger, P., & Birdir, C. (2021). Prenatal diagnosis of exomphalos and prediction of outcome. Sci Rep, 11(1), 8752.

Saravanan, P., Diabetes in Pregnancy Working Group, Maternal Medicine Clinical Study Group, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, UK (2020). Gestational diabetes: opportunities for improving maternal and child health. Lancet Diabetes Endocrinol, 8(9), 793-800.

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Taylor, P. D., Gu, H., Saunders, H., Fiori, F., Dalrymple, K. V., Sethupathi, P., Yamanouchi, L., Miller, F., Jones, B., Vieira, M. C., Singh, C., Briley, A., Seed, P. T., Pasupathy, D., Santosh, P. J., Groves, A. M., Sinha, M. D., Chowienczyk, P. J., Poston, L., & UPBEAT Consortium (2022). Lifestyle intervention in obese pregnancy and cardiac remodelling in 3-year olds: children of the UPBEAT RCT. Int J Obes (Lond), 46(12), 2145-2155.

Art der Promotion: experimentell
Forschungssemester notwendig?: ja, zwei Semester
Finanzierung/Anstellung: Nein
Angeschlossen an ein strukturiertes Promotionsprogramm?: Ja Endothelin-1, oxidativer Stress und fetale endotheliale Dysfunktion bei Gestationsdiabetes mellitus
Zeitplan: 01.10.26 1 Jahr
Abteilung / Struktureinheit: MK3 | Medizinische Klinik und Poliklinik III
ein Dokument mit weiterführenden Informationen: 2026_Morawietz_CKPD ET-1.pdf — PDF-Dokument, 624 KB

Betreuung

Erstbetreuung

Relevante/Repräsentative Publikation mit evtl. Vordaten

Methodik/Aufgaben

Experimentell: Molekularbiologische Methoden, Imaging, Patient:innenproben, Zellkultur, Histologie Gefäßfunktion
klinisch: Patient:innenproben
theoretisch
statistisch: Interesse an kardiometabolischen Krankheiten

Bewerbung

E-Mail: Henning.Morawietz@tu-dresden.de
Bewerber:innen-Profil: Studentinnen/en der Medizin und Zahnmedizin
Benötigte Bewerbungsunterlagen: Aktuelle Immatrikulationsbescheinigung, Motivationsschreiben, Impfstatus, Lebenslauf, Zeugnis des letzten Staatsexamens

Urheberrechte

- Die methodische Aufbereitung eines Themas in Form von Lehrmaterial stellt ein urheberrechtlich geschütztes Werk dar (§2(2) UrhG). Daher stehen dem Dozenten die Verwertungsrechte zu – Aufzeichnungen (Foto-, Film- und Tonaufnahmen) und deren Veröffentlichung bedürfen also seiner Zustimmung (§§15(2), 16, 106 ff. UrhG). - Foto-, Film- und Tonaufnahmen einer Vorlesung berühren allgemeine Persönlichkeitsrechte aller Anwesenden. Bei Aufnahmen, die ohne Einwilligung des Betroffenen angefertigt werden, kann Unterlassung und Schadensersatz verlangt werden (§§823, 1004 BGB). - Ferner gilt das Recht am eigenen Bild – weder Dozenten noch Kommilitonen müssen die ungefragte Anfertigung von Aufnahmen, auf denen sie zu sehen sind, dulden (§§22, 33 KUG). Zudem können Tonaufnahmen wegen der Verletzung der Vertraulichkeit des Wortes strafbar sein (§201 StGB). - Das Zeigen von Patientenaufnahmen bzw. -unterlagen in Vorlesungen ist von §33(2) SächsKHG abgedeckt – das Aufzeichnen (Fotografieren bzw. Filmen) dieser Aufnahmen in den Lehrveranstaltungen mit privaten Geräten der Anwesenden ist hingegen untersagt.