Einfluss der ADAM17-MerTK-Achse bei der Interaktion von kardialen Makrophagen und Kardiomyozyten im Rahmen der Ischämie-Reperfusionsschädigung

Die Interaktion von kardialen Makrophagen (Mφ) und Kardiomyozyten (KM) spielt eine Schlüsselrolle für die kardiale Mitochondrienhomöostase¹ sowie für die Gewebereparatur nach Myokardinfarkt (MI)². Entscheidend ist dabei die Rezeptortyrosinkinase MerTK, die sowohl die Beseitigung beschädigter Mitochondrien (von KM freigesetzt¹) als auch die Aufnahme apoptotischer Zellen durch Mφ³ vermittelt. MerTK ist jedoch anfällig für die proteolytische Spaltung durch ADAM17 (A Disintegrin And Metalloproteinase 17), dessen Expression nach einem MI stark hochreguliert ist. Die resultierenden löslichen Mer-Fragmente (sMer) hemmen die MerTK-Aktivität kompetitiv, verschlimmern so Entzündungsprozesse und verschlechtern die Gewebereparatur⁴.

Diese Erkenntnisse machen die MerTK-ADAM17-Achse zu einer interessanten Zielstruktur zur Entwicklung von Wirkstoffen, die die Gewebereparatur nach einem MI verbessern. Ein essentieller Baustein sind hierfür humane Zellmodelle, in denen die Interaktion von MerTK und ADAM17 im Rahmen näher charakterisiert werden kann.

In Vorstudien haben wir nachgewiesen, dass aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS)-differenzierte Mφ (iMac) die Mitochondrienfunktion von iPS-Kardiomyozyten (iPS-KM) verbessern. In ähnlicher Weise wurde gezeigt, dass kardiale residente Mφ (CRM) beschädigte Mitochondrien von KM über MerTK-vermittelte Efferozytose aufnehmen. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen verfolgen wir folgende Hypothesen:

(1) Humane iMac unterstützen, vergleichbar zu CRMs, die Mitochondrienhomeostase und -funktion von iPS-KM, und fördern Reparaturprozesse nach Ischämie-Reperfusions (I/R)-Schädigung.

(2) Die MerTK-vermittelte Efferozytose spielt eine Schlüsselrolle bei der iMac - iPS-KM Interaktion und wird durch den Knockout von ADAM17 in iMacs verstärkt.

Zur Untersuchung der funktionellen Interaktion von KM und Mφ haben wir in Vorarbeiten Co-Kulturmodelle von iMac und iPS-KM etabliert. Interessanterweise beobachteten wir eine verbesserte mitochondriale Aktivität in iPS-KM, die mit iMac co-kultiviert wurden, im Vergleich zu iPS-KM aus Monokulturen. Darüber konnten wir nachweisen, dass iMac iPS-KM nach I/R-Schädigung phagozytieren. Zur Untersuchung der Rolle der MerTK-ADAM17-Achse in diesen Prozessen generieren wir derzeit iPS mit ADAM17-Knockout (KO), die zu Beginn des CPKD-Projekts verfügbar sein werden.

Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial unserer humanen iPS-Modelle für die Untersuchung von KM - Mφ Interaktionen unter physiologischen sowie pathophysiologischen Bedingungen.

Referenzen

1. Nicolás-Ávila, J. A. et al. A Network of Macrophages Supports Mitochondrial Homeostasis in the Heart. Cell 183, 94-109.e23 (2020).

2. DeBerge, M. et al. MerTK Cleavage on Resident Cardiac Macrophages Compromises Repair After Myocardial Ischemia Reperfusion Injury. Circ. Res. 121, 930–940 (2017).

3. Lemke, G. How macrophages deal with death. Nat. Rev. Immunol. 19, 539–549 (2019).

4. Cai, B. et al. MerTK cleavage limits proresolving mediator biosynthesis and exacerbates tissue inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 113, 6526–6531 (2016).

Art der Promotion: experimentell
Forschungssemester notwendig?: ja, zwei Semester
Finanzierung/Anstellung: Ja
Angeschlossen an ein strukturiertes Promotionsprogramm?: Ja CPKD
Zeitplan: 01.09.26 12 Monate
Abteilung / Struktureinheit: PHT | Institut für Pharmakologie und Toxikologie
ein Dokument mit weiterführenden Informationen: Keine Datei

Betreuung

Erstbetreuung

weitere Betreuende

Relevante/Repräsentative Publikation mit evtl. Vordaten

Methodik/Aufgaben

Experimentell: Imaging, Patient:innenproben, Zellkultur
klinisch
theoretisch
statistisch

Bewerbung

E-Mail: Mario.schubert1@tu-dresden.de
Bewerber:innen-Profil: Wir suchen nach einer/m Medizinstudent:in für dieses Projekt im Rahmen des CPKD.
Benötigte Bewerbungsunterlagen: Motivationsschreiben, Zeugnis des letzten Staatsexamens, Lebenslauf